Protokoll, Begründung und Design von BE

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 310 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Lepra ist eine uralte Infektionskrankheit, bei der im letzten Jahrzehnt weltweit etwa 200.000 Menschen jährlich neu diagnostiziert wurden. Seit 2018 empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine Einzeldosis Rifampicin als Postexpositionsprophylaxe (SDR-PEP) für Kontaktpersonen von Leprapatienten. In der Studie „Post Exposure Prophylaxis for Leprosy“ (PEOPLE) wurde PEP mit einer doppelten Dosis Rifampicin auf den Komoren und Madagaskar untersucht. Vorläufige Ergebnisse dieser Studie zeigen eine gewisse Verringerung der Leprainzidenz in Interventionsdörfern, eine stärkere Behandlung könnte jedoch von Vorteil sein. Das Ziel der aktuellen Bedaquiline Enhanced ExpOsure Prophylaxis for LEprosy-Studie (BE-PEOPLE) besteht darin, die Wirksamkeit einer Kombination aus Bedaquilin und Rifampicin als PEP zu untersuchen.

BE-PEOPLE ist eine Cluster-randomisierte Studie, bei der 44 Cluster auf den Komoren in zwei Studienarme randomisiert werden. Vier Jahre lang wird jedes Jahr ein Tür-zu-Tür-Screening durchgeführt. Den identifizierten Leprapatienten wird eine Standardbehandlung angeboten. Basierend auf dem Studienarm erhalten Kontaktpersonen ab fünf Jahren, die in einem Umkreis von 100 Metern um einen Indexfall leben, entweder Bedaquilin (400–800 mg) und Rifampicin (150–600 mg) oder nur Rifampicin (150–600 mg). . Kontaktpersonen im Alter von zwei bis vier Jahren erhalten nur Rifampicin. Haushaltskontakte, die randomisiert dem Bedaquilin-plus-Rifampicin-Arm zugeteilt werden, erhalten vier Wochen später eine zweite Dosis. Das primäre Ergebnis sind die Inzidenzratenverhältnisse von Lepra im Vergleich zu Kontakten, die eine der PEP-Behandlungen erhalten haben. Wir werden die Resistenz gegen Rifampicin und/oder Bedaquilin durch molekulare Überwachung bei allen Tuberkulose- und Leprapatienten im ganzen Land überwachen. Am Ende der Studie werden wir Anti-M bewerten. leprae-PGL-I-IgM-Seropositivität als Proxy für die Bevölkerungsbelastung durch M. leprae-Infektion in 8 Dörfern (17.000 Personen), die zuvor im Rahmen der PEOPLE-Studie befragt wurden.

Die COLEP-Studie zu PEP in Bangladesch dokumentierte einen Rückgang der Lepra-Inzidenz um 57 % bei mit SDR-PEP behandelten Kontaktpersonen nach zwei Jahren, was zur Empfehlung der WHO für SDR-PEP führte. Vorläufige Ergebnisse der PEOPLE-Studie zeigen einen geringeren Rückgang der Inzidenz. In der BE-PEOPLE-Studie wird untersucht, ob die Verstärkung von SDR-PEP mit Bedaquilin die Wirksamkeit steigert und die Häufigkeit von Lepra im Vergleich zu SDR-PEP allein schneller reduziert.

NCT05597280. Protokollversion 5.0 am 28. Oktober 2022.

Peer-Review-Berichte

BE-PEOPLE ist eine randomisierte, kontrollierte Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Bedaquilin und Rifampicin als Postexpositionsprophylaxe (PEP) bei Lepra auf den Komoren. Lepra ist eine uralte chronische Infektionskrankheit, die durch Mycobacterium leprae oder M. lepromatosis verursacht wird und zwischen Menschen, wahrscheinlich über die Luft, übertragen wird. Bei einer Untergruppe infizierter Personen führt dies nach langen asymptomatischen Zeiträumen zu dermatologischen und neurologischen Manifestationen [1,2,3]. Ein verspäteter Behandlungsbeginn und/oder eine unzureichende Prävention und Behandlung von Komplikationen können zu dauerhaften Behinderungen führen und zu Stigmatisierung und Diskriminierung führen [4]. Während der Inkubationszeit könnte das Fortschreiten der Lepraerkrankung durch Postexpositionsprophylaxe (PEP) verhindert werden [5]

Im Jahr 2000 erklärte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) Lepra aufgrund einer weltweiten Prävalenz von weniger als 1 pro 10.000 für beseitigt als Problem der öffentlichen Gesundheit [6] und geht davon aus, dass die Übertragung von M. leprae nach Erreichen dieser Werte irgendwann aufhören wird. Die weltweite Prävalenz von Lepra sank von mehr als 5 Millionen in den 1980er Jahren auf 133.802 im Jahr 2021 [7]. Allerdings trugen Änderungen in der Falldefinition und eine erhebliche Verkürzung der Behandlungsdauer sowie negative Auswirkungen der Covid-19-Pandemie zu einem Rückgang der registrierten weltweiten Prävalenz bei. Seit 2006 hat sich die Leprainzidenz auf einem Niveau von über 200.000 Fällen pro Jahr eingependelt, was auf eine ununterbrochene Übertragung von M. leprae schließen lässt [8]. Um die derzeitige Pattsituation zu überwinden, befürwortete die WHO den Einsatz einer Postexpositionsprophylaxe mit einer Einzeldosis Rifampicin (SDR-PEP) bei Kontaktpersonen von Leprapatienten [9, 10]. Dies basierte in erster Linie auf der COLEP-Studie in Bangladesch, die einen Rückgang der Lepra-Inzidenz um 57 % bei mit SDR-PEP behandelten Kontakten über einen Nachbeobachtungszeitraum von zwei Jahren dokumentierte [11]

Die in diesem Manuskript beschriebene BE-PEOPLE-Studie ist eine Fortsetzung der PEOPLE-Studie, die zwischen 2019 und 2023 auf den Komoren und Madagaskar durchgeführt wurde. Bei PEOPLE wurden drei SDR-PEP-Modalitäten mit einem Kontrollarm (Arm 1) verglichen, in dem eine jährliche Haus-zu-Haus-Fallfindung durchgeführt, aber kein PEP bereitgestellt wurde. Die Randomisierung erfolgte auf Dorfebene. Die in der PEOPLE-Studie verwendete Dosierung von SDR-PEP betrug das Doppelte der von der WHO empfohlenen Dosis, nämlich 20 mg/kg. In Arm-2-Dörfern erhielten nur Haushaltskontakte PEP. In Arm-3-Dörfern wurde eine pauschale PEP-Deckung für alle Personen bereitgestellt, die in einem Umkreis von 100 Metern um einen Indexfall lebten, oder für das gesamte Dorf, wenn mehr als 50 % der Dorfbevölkerung in diesem Umkreis eingeschlossen waren. In den Dörfern der Arm-4-Region wurde das Screening von einer Serosurvey auf Basis von Anti-PGL-I-IgM begleitet (die erste Serosurvey mit UCP-LFA in so großem Maßstab auf diesem Gebiet), einem Antikörpermarker für eine Infektion mit M. leprae [12]. SDR-PEP wurde allen Haushaltskontakten von Arm 4 sowie Anti-PGL-I-IgM-seropositiven Nachbarschaftskontakten zur Verfügung gestellt, die im Umkreis von 100 m um einen aufgetretenen Leprafall lebten, oder irgendwo im Dorf, wenn mehr als 75 % innerhalb des 100-m-Bereichs lebten. Meter Umfang [13]. Die Studie befindet sich nun in der Endphase, Screening und Datenerhebung sind abgeschlossen. Eine vorläufige Analyse zeigt eine gewisse Schutzwirkung von SDR-PEP, jedoch weniger als die in der COLEP-Studie dokumentierten 57 %. In den in die PEOPLE-Studie einbezogenen Dörfern auf den Komoren stellten wir am Ende der Studie eine anhaltend hohe Inzidenz von Lepra fest (ungefähr 1,1 pro 1.000 pro Jahr), während die Inzidenz in Madagaskar in allen Studienarmen sehr niedrig war. Aus diesem Grund wird der BE-PEOPLE-Test nur auf den Komoren stattfinden. Ziel der Studie ist es, die Wirksamkeit eines PEP-Regimes auf Basis einer Kombination von Rifampicin und Bedaquilin (BE-PEP) mit der des Standard-SDR-PEP-Regimes zu vergleichen.

BE-PEOPLE ging eine Phase-2-Studie voraus, um die Sicherheit von BE-PEP zu bestätigen. Zu diesem Zweck wurde ein Lepra-Endemiedorf ausgewählt, das Teil von Teil 1 der PEOPLE-Studie war. Im Mai 2022 wurde die gesamte Bevölkerung von etwa 900 Menschen auf Lepra untersucht. Nach dem Screening wurden 300 teilnahmeberechtigte Teilnehmer, verteilt auf drei Altersgruppen, randomisiert entweder BE-PEP (Rifampicin 600 mg + Bedaquilin 800 mg für Erwachsene) oder SDR-PEP (Rifampicin 600 mg für Erwachsene) in einem altersdeeskalierenden Design zugeteilt. Bei allen Teilnehmern wurde vor der Behandlung und einen Tag nach der Behandlung ein EKG aufgezeichnet. Vor der Behandlung und 14 Tage nach der Behandlung wurden venöse Blutproben entnommen, um die Leberfunktionen (Aspartataminotransferase AST/Alaninaminotransferase ALT) zu testen. Es gab keine größeren Sicherheitsbedenken und das unabhängige Datensicherheits- und Managementgremium gab grünes Licht für den Übergang zu Phase 3, die Gegenstand des aktuellen Manuskripts ist.

Das Hauptziel von BE-PEOPLE wird darin bestehen, die Wirksamkeit von BE-PEP mit der von SDR-PEP auf individueller Ebene zu vergleichen. Als sekundäres Ziel vergleichen wir die Gesamtinzidenz von Lepra zwischen Dörfern, die nach dem Zufallsprinzip auf BE-PEP umgestellt wurden, und Dörfern, die nach dem Zufallsprinzip auf SDR-PEP umgestellt wurden. Unerwünschte Ereignisse werden pro Studienarm genau überwacht und quantifiziert.

Weitere Ziele sind die quantitative Bewertung der Anti-PGL-I-IgM-Seropositivität in der Bevölkerung als Proxy für die Bevölkerungsbelastung durch M. leprae-Infektionen und die Nutzung der Seroprävalenz als indirektes Instrument zur Überwachung der Übertragung in der Region. Die Wirkung aller umgesetzten Maßnahmen (Tür-zu-Tür-Screening, mit oder ohne PEP) auf die Übertragung wird durch einen Vergleich der Seroprävalenz im Jahr 2019 mit der im Jahr 2026 für Dörfer bewertet, die im ursprünglichen Arm 4 der PEOPLE-Studie waren und ebenfalls einbezogen wurden in BE-PEOPLE. Unser Ziel ist es daher, die Anti-PGL-I-IgM-Serologie als Überwachungsinstrument zu evaluieren, das möglicherweise empfindlicher ist als die fallbasierte Überwachung. Darüber hinaus werden wir die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse sowie die Rifampicin- und Bedaquilin-Resistenz bei Lepra- und Tuberkulosepatienten landesweit und während des gesamten Versuchszeitraums überwachen. Abschließend werden wir die Kosten je Studienarm und gegebenenfalls die Kosteneffizienz von BE-PEP im Vergleich zu SDR-PEP bewerten.

Bei der BE-PEOPLE-Studie handelt es sich um eine Cluster-randomisierte Studie, bei der 44 Cluster von den Inseln Anjouan und Mohéli (Komoren) in zwei Studienarme randomisiert werden. Dazu gehören 34 von 48 Dörfern, die ebenfalls Teil des PEOPLE-Tests waren, sowie neun neue Dörfer, von denen eines in zwei geteilt wurde. Zur Randomisierung werden die Cluster in der Reihenfolge der abnehmenden Ausgangsprävalenz der Lepra nach Insel und nach ehemaligem Studienarm der PEOPLE-Studie aufgelistet. Sie werden dann randomisiert Arm 1 (BE-PEP), Intervention, oder Arm 2 (SDR-PEP), Vergleichsarm, von BE-PEOPLE zugeteilt. Teilnehmer mit Wohnsitz in Dörfern des ersten Teils, die zwischen zwei und fünf Jahre alt sind und ein Gewicht von 10–20 kg haben, haben keinen Anspruch auf BE-PEP, sondern erhalten stattdessen SDR-PEP.

Eine erste PEP-Runde wird im Jahr 2023 innerhalb eines Monats nach dem Screening in jedem Dorf durchgeführt. Dies gilt als Beginn der Nachverfolgung. Das Screening findet jährlich bis zur vierten und letzten Runde im Jahr 2026 statt, die das Ende der Nachuntersuchung darstellt. Die Leprainzidenz wird auf individueller Ebene bei denjenigen gemessen, die entweder SDR-PEP oder BE-PEP erhalten haben, mit Ausnahme derjenigen unter fünf Jahren oder mit einem Gewicht von weniger als 20 kg, da sie nicht für BE-PEP in Frage kommen. Wir werden auch die Inzidenz auf Dorfebene zwischen Dörfern der Gruppen 1 und 2 vergleichen, unabhängig davon, ob eine Person PEP erhalten hat oder nicht und welche Art von PEP sie erhalten hat.

Jede Person mit PEP wird am Tag nach der PEP-Einnahme erneut untersucht, um etwaige unerwünschte Ereignisse zu dokumentieren.

Während der gesamten Studie werden Hautbiopsien aller einwilligenden Leprapatienten und Schlitzhautabstriche von multibazillären Patienten sowie Sputumproben aller einwilligenden TB-Patienten entnommen. Darüber hinaus werden Nasen- und Zungenabstriche, Zungenkratzer und Gesichtsmaskenproben von Tuberkulose- und Leprapatienten entnommen. Diejenigen, die PCR-positiv für M. leprae sind und über eine ausreichende Menge an Bakterien verfügen, werden mit molekularen Methoden auf Resistenz gegen die Studienmedikamente getestet.

Kostendaten werden parallel zum Test erfasst.

Unmittelbar nach der letzten Umfragerunde im Jahr 2026 wird in BE-PEOPLE-Dörfern, die zuvor (seit 2019) Teil des Studienarms 4 der PEOPLE-Studie waren, eine Serosurvey zur quantitativen Bewertung von Anti-PGL-I-IgM-Antikörpern durchgeführt.

Die Union der Komoren ist ein Archipel im Indischen Ozean nördlich von Madagaskar und umfasst die Inseln Grand Comore (mit der Hauptstadt Moroni), Anjouan und Mohéli. Seit 2011 werden jährlich rund 400 neue Leprafälle gemeldet. Die überwiegende Mehrheit dieser Fälle kommt aus Anjouan und Mohéli mit einer geschätzten Bevölkerung von 450.000, was 888 neuen Leprafällen pro 1 Million Einwohner pro Jahr entspricht.

Das Nationale Tuberkulose- und Lepraprogramm setzt die von der WHO empfohlenen Strategien strikt um und gewährleistet so eine frühzeitige Diagnose. Weniger als 3 % der neuen Leprafälle weisen sichtbare Deformitäten auf und die Behandlungsabschlussraten liegen sowohl bei multibazillären (MB) als auch bei paucibazillären (PB) Fällen bei über 85 % [7]. Jahrzehntelang wurde eine verbesserte Fallfindung, einschließlich eines Camp-Ansatzes, mit einer passiven Fallfindung kombiniert. Seit Beginn der PEOPLE-Studie wurde in 48 Dörfern ein jährliches Tür-zu-Tür-Screening auf Lepra durchgeführt [13]. Von 1030 Leprapatienten, die zwischen dem 1. Juli 2017 und dem 31. Dezember 2020 an einer Vorgängerstudie und einer Teilstudie der PEOPLE-Studie teilgenommen hatten, waren 73,3 % positiv für M. leprae, gemessen an der repetitiven elementquantitativen PCR (qPCR). Veranschaulichung der Zuverlässigkeit der von den Feldteams erstellten Diagnosen. In derselben Studie wurde die Resistenz gegen Rifampicin, Fluorchinolone und Dapson analysiert und eine vollständige Anfälligkeit für alle drei Arzneimittel festgestellt [14]. Obwohl eine frühzeitige Fallerkennung in Verbindung mit hervorragenden Behandlungsabschlussraten gewährleistet ist, bleibt die Übertragung hoch, wie auch der Anteil von 35 % an Kindern unter 15 Jahren unter 239 im Jahr 2021 neu diagnostizierten Patienten zeigt [7].

Im Gegensatz zur Lepra kommt Tuberkulose (TB) auf den Komoren hauptsächlich auf der Hauptinsel Grande Comore vor und trägt zu etwa 150 gemeldeten neuen Tuberkulosefällen pro Jahr bei [15]. Im Jahr 2021 betrug die landesweite Behandlungsabdeckung 47 % der von der WHO geschätzten Inzidenz von 35/100.000 Einwohnern. Im selben Jahr betrug der Behandlungserfolg 92 % bei neuen Tuberkulosefällen und 100 % bei zuvor behandelten und mit HIV infizierten Personen. Bisher wurde auf den Komoren keine Rifampicin-resistente Tuberkulose gemeldet [16].

Die Teilnehmer werden aus 44 Clustern eingeschrieben: 34 in Anjouan und 10 in Mohéli. Wir werden alle Bewohner und alle Altersgruppen auf Lepra untersuchen. Bei jeder Lepra-Diagnose erfolgt eine Behandlung gemäß den nationalen Richtlinien. Zu Beginn haben alle Personen mit ständigem Wohnsitz im Alter von mindestens zwei Jahren, die im Umkreis von 100 m um einen im Zeitraum 2018–2023 diagnostizierten Indexfall leben, Anspruch auf PEP. Wenn dies mehr als 50 % der Bevölkerung betrifft, ist die gesamte Dorfbevölkerung für PEP anspruchsberechtigt. In Arm 1 wird das BE-PEP-Regime angeboten, mit Ausnahme von Teilnehmern, die aufgrund von Alters- (unter fünf Jahren) und/oder Gewichtskriterien (unter 20 kg) nicht teilnahmeberechtigt sind. Solche Personen können weiterhin SDR-PEP erhalten, sofern sie anderweitig berechtigt sind. In beiden Armen umfassen die Ausschlusskriterien Husten von mehr als zwei Wochen Dauer (vermutliche Lungentuberkulose), Anzeichen einer extrapulmonalen Tuberkulose, selbstberichtete Schwangerschaft oder Stillzeit, Vorgeschichte einer Leber- oder Nierenerkrankung (klinisch oder durch Labortests dokumentiert) und Allergien auf Rifampicin und Behandlung mit Rifampicin in den letzten zwei Jahren. Für Arm 1 wird es einige zusätzliche Kriterien geben, zu denen die Einnahme von Medikamenten in den drei Wochen vor der PEP gehört, die nicht in der sicheren Liste für Bedaquilin enthalten sind.

Die 44 Studiencluster werden in 10 Kategorien eingeteilt, nach Insel (Anjouan und Mohéli) und in Bezug auf die PEOPLE-Studie (ehemaliger Arm 1,2,3 oder 4 oder neu). Innerhalb jeder Gruppe werden sie nach abnehmender Grundprävalenz geordnet und Paare werden aus aufeinanderfolgenden Clustern gebildet. Innerhalb jedes Paares wird einer in Arm 1 und der andere in Arm 2 randomisiert. Ein unabhängiger Sponsor-Biostatistiker erstellt den Randomisierungsplan unter Verwendung von SAS 9.4 (SAS Institute, Cary NC).

Das primäre Ergebnis wird das Verhältnis der Lepra-Inzidenzrate zwischen Kontakten sein, die SDR-PEP erhalten haben, und Kontakten, die BE-PEP erhalten haben, mit Ausnahme derjenigen in Arm 1, die SDR-PEP erhalten haben, weil sie aufgrund ihres Alters und/oder nicht für BE-PEP in Frage kamen Gewichtsbeschränkungen. In einer Sekundäranalyse berechnen wir die Inzidenzratenverhältnisse auf Dorfebene zwischen Arm 1 und 2, einschließlich aller Teilnehmer, unabhängig davon, ob sie PEP erhalten haben oder nicht.

Weitere Ergebnismaße werden die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse nach PEP-Regime und die Kosten beider Studienarme sein sowie eine Serosurvey im Jahr 2026 zur quantitativen Bewertung von Anti-PLG-I-IgM-Antikörpern in einer Untergruppe von Dörfern. Wir werden auch Anteile von Lepra- oder Tuberkulosepatienten mit Resistenzen gegen eines der Studienmedikamente melden und etwaige Trends beurteilen, sofern vorhanden. Eine Kosteneffizienz von BE-PEP im Vergleich zu SDR-PEP wird ermittelt, wenn sich BE-PEP als wirksamer erweist.

Vor Beginn der Studie werden die Dorfältesten über die Ziele und Verfahren der Studie informiert, gefolgt von einer Sensibilisierung der Gemeinschaft. Von 2023 bis 2026 wird ein jährliches Tür-zu-Tür-Screening auf Lepra von Teams durchgeführt, die aus erfahrenen Mitarbeitern des Gesundheitswesens und Freiwilligen aus der Gemeinde bestehen. Zu den zu erhebenden Daten gehören geografische Koordinaten aller besuchten Haushalte sowie individuelle Daten, insbesondere demografische Daten und der beim Besuch anwesenden Personen, Gesundheits- und medizinische Daten, Ergebnisse von Untersuchungen auf Lepra und/oder Tuberkulose, Eignung für PEP, Akzeptanz /Verweigerung der PEP und Auftreten unerwünschter Ereignisse. Die Dateneingabe erfolgt direkt vor Ort mithilfe einer Android-App in REDCap (Research Electronic Data Capture). REDCap wird häufig in der Forschung eingesetzt und entspricht den Standards und geltenden Vorschriften der guten klinischen Praxis (GCP). Daten können offline in REDCap eingegeben und auf einen sicheren Server hochgeladen werden, sobald eine Internetverbindung verfügbar ist. Wir werden außerdem ein Papierformular verwenden, ein Formular pro Haushalt, um Namen, Alter und Geschlecht jeder eingeschriebenen Person zu erfassen. Diese Formulare enthalten einen vorgedruckten eindeutigen Barcode für jede erfasste Person sowie eine eindeutige Haushalts-ID. Sie werden in eine MS Access-Datenbank eingegeben, aus der jedes Mal, wenn eine neue Umfragerunde beginnt, neue Formulare mit Haushalts-ID, Namen, Alter und Barcodes ausgedruckt werden können. Die Außendienstmitarbeiter werden diese Formulare verwenden, um zuvor besuchte Haushalte wiederzufinden. Bei der Eingabe von Daten in die REDCap-Formulare werden diese Barcodes und Haushalts-IDs verwendet, andere persönliche Identifikatoren werden nicht erfasst.

Bei landesweit diagnostizierten Tuberkulosepatienten wird die Unterzeichnung einer Einverständniserklärung verlangt und es werden Sputum-, Nasen- und Zungenabstriche, Zungenabstriche und Gesichtsmaskenproben zur Genotypisierung der DNA von M. tuberculosis (MTB) mit der erweiterten Version von Deeplex MycTB, die Ziele enthält, durchgeführt mit Rifampicin- und Bedaquilin-Resistenz verbunden. Durch gezielte Tiefensequenzierung können frühe Anzeichen einer Resistenz erkannt werden, da in Minderheitenmutantenpopulationen nur 3 % der gesamten Bakterienpopulation in der Probe eines Patienten vorhanden sind. Die Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS) kann verwendet werden, um die Verbreitung arzneimittelresistenter MTB zu verfolgen. TB-Patienten werden gemäß den nationalen Richtlinien behandelt.

Die Diagnose von Lepra erfolgt nach den Leitlinien der WHO und basiert auf drei Hauptzeichen: Fleck mit Gefühlsverlust, vergrößerte periphere Nerven und/oder Schlitzhautabstrich (SSS), der positiv auf säurefeste Bakterien ist. Alle diagnostizierten Leprafälle werden von erfahrenen Gesundheitsmitarbeitern des nationalen Leprakontrollprogramms bestätigt. Alle neu entdeckten Leprafälle werden gemäß den nationalen Richtlinien behandelt. Auch andere Hauterkrankungen wie Mykosen, Krätze oder Ekzeme werden kostenlos behandelt. Vorbehaltlich der Einwilligung nach Aufklärung werden alle Leprapatienten in Anjouan und Mohéli in eine Teilstudie aufgenommen, in der Schlitzhautabstriche, Nasen- und Zungenabstriche, Zungenkratzer, Gesichtsmaskenproben und Hautbiopsien von nicht-gesichtsbezogenen Läsionen entnommen werden mit quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (qPCR) zu testen. Wenn ausreichend DNA verfügbar ist, werden wir weitere molekulare Tests auf Mycobacterium leprae mit Deeplex-MycLep und der Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS) durchführen, um Resistenzen gegen Rifampicin, Fluorchinolon, Dapson und Bedaquilin nachzuweisen und den Genotyp zirkulierender Stämme zu bestimmen zur Sendungsverfolgung.

Während der ersten Runde des jährlichen Tür-zu-Tür-Screenings auf Lepra werden die Bewohner über die Ziele und Studienabläufe informiert und gebeten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Anschließend werden sie individuell auf ihre PEP-Berechtigung hin beurteilt. Nach Abschluss des Screenings in einem Dorf wird eine PEP-Förderzone basierend auf dem Vorkommen von Lepra-Index-Fällen im Umkreis von 100 m festgelegt. Wenn mehr als 50 % der Bevölkerung in einem Umkreis von 100 Metern um einen Indexfall leben, ist das gesamte Dorf förderfähig. Anschließend wird die Bereitstellung von PEP entsprechend den Studienzweigen in einem weiteren Besuch organisiert. Alle neuen Leprafälle, die zwischen den jährlichen Screening-Runden diagnostiziert werden, werden ebenfalls in der Studie berücksichtigt. Berechtigte Kontaktpersonen dieser Patienten erhalten PEP während der nächsten Runde der PEP-Verabreichung.

Alle Teilnehmer, die PEP erhalten haben, werden am nächsten Tag erneut zur Beurteilung von Erbrechen und (schwerwiegenden) unerwünschten Ereignissen ([S]AE) untersucht. Das Erbrechen wird aufgezeichnet, die Dosis wird jedoch nicht wiederholt. Im Falle einer SUE zeichnet das Gesundheitspersonal das Ereignis auf und meldet es innerhalb von 24 Stunden dem Sponsor, überweist den Patienten zur angemessenen Behandlung und kümmert sich um die Nachsorge, bis eine Lösung gefunden ist. Haushaltskontakten, sofern BE-PEP zur Verfügung steht, wird vier Wochen später eine zweite Dosis angeboten, da vorläufige Daten aus der PEOPLE-Studie zeigten, dass ihr Restrisiko im Vergleich zum Rest der Bevölkerung immer noch bis zu dreimal höher ist. SDR-PEP wird nur einmal angeboten. Darüber hinaus erfolgt eine passive Meldung von unerwünschten Ereignissen über den Zeitraum von bis zu 30 Tagen nach der PEP-Verabreichung, danach werden nur noch unerwünschte Ereignisse dokumentiert, die mit der PEP-Einnahme in Zusammenhang stehen. Eine Schwangerschaft ist ein Ausschlusskriterium. Falls sich jedoch eine bestehende Schwangerschaft zum Zeitpunkt der PEP-Verabreichung erst im Nachhinein herausstellt, wird die Teilnehmerin bis zum Zeitpunkt der Entbindung nachbeobachtet.

Eine Einzeldosis Rifampicin von 10 mg/kg ist gemäß den WHO-Richtlinien von 2018 der aktuelle Standard für PEP bei Lepra bei Kontaktpersonen im Alter von zwei Jahren und älter [17]. In der PEOPLE-Studie wurde Rifampicin in einer Dosierung von 20 mg/kg als „Einzel-Doppeldosis-Rifampicin-Postexpositionsprophylaxe“ oder „SDDR-PEP“ eingesetzt [13], ohne dass schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet wurden. In der BE-PEOPLE-Studie haben wir uns jedoch dafür entschieden, die von der WHO empfohlene Dosierung von 10 mg/kg als Vergleichsarm zu verwenden, um die Wirksamkeit von Bedaquilin zusätzlich zum von der WHO empfohlenen PEP zu bewerten.

Obwohl der Nachweis einer M. leprae-Infektion bei asymptomatischen Personen weiterhin eine Herausforderung darstellt, korreliert das Vorhandensein von Antikörpern, die spezifisch für Phenolglycolipid-I (PGL-I) sind, mit der Bakterienlast [18]. Daher kann die Seroüberwachung unter Verwendung feldfreundlicher Tests zum Nachweis von Anti-PGL-I-IgM-Antikörpern zur Untersuchung (Reduzierung) der Populationsbelastung durch M. leprae eingesetzt werden, einem indirekten Maß für die (Reduzierung) der Übertragung als Ergebnis der Kombination von Frühzeitige Fallfindung durch Tür-zu-Tür-Screening und PEP, die das Fortschreiten des Lepra-Vorfalls reduzieren [19, 20].

Bedaquilin, das erste neue Medikament, das seit 40 Jahren gegen M. tuberculosis entwickelt wurde, erhielt 2012 die bedingte FDA-Zulassung für die Behandlung multiresistenter Tuberkulose. Bedaquilin zielt auf die Untereinheit c der ATP-Synthase in der Atmungskette ab und hat sich zu einem „Game Changer“ bei der Behandlung von Tuberkulosepatienten mit fortgeschrittener Resistenz entwickelt. Bedaquilin wird in der Regel zwei Wochen lang einmal täglich verabreicht, gefolgt von einer dreimal wöchentlichen Gabe über 6 Monate oder länger. Es hat eine sehr lange Halbwertszeit von etwa 7 Monaten, sobald ein stabiler Zustand erreicht ist. In den klinischen Studien vor der Zulassung von Bedaquilin wurde die Sicherheit einer supratherapeutischen Einzeldosis von 800 mg bei gesunden Probanden nachgewiesen. In Bedaquilin-Dosisfindungsstudien bei Tuberkulosepatienten bestand die höchste verwendete Dosis aus einer Initialdosis von 700 mg Bedaquilin, gefolgt von einer Dosis von 500 mg am zweiten Tag, die die stärkste frühe bakterizide Aktivität zeigte [21]. In-vitro-Studien zu M. tuberculosis zeigen, dass Bedaquilin und Rifampicin sowohl gegen replizierende als auch nicht-replizierende Bakterien wirksam sind, während Moxifloxacin und Isoniazid nur replizierende Bakterien abtöten [22]. Die Kombination von Rifabutin mit der gleichen Wirkungsweise wie Rifampicin plus Bedaquilin führte zu einer anhaltenden intrazellulären mykobakteriziden Aktivität, die größer war als die Summe ihrer Einzelwirkungen [23]. Während Bedaquilin ein Substrat des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 ist, dessen starker Induktor Rifampicin ist, ist nicht zu erwarten, dass eine Einzeldosis, wie sie für PEP verwendet wird, zu Arzneimittelwechselwirkungen führt [24].

Die Bioverfügbarkeit von Bedaquilin erhöht sich mit der Nahrung (ein Anstieg der AUC um das Zweifache, siehe Etikett). Die Rifampicin-Exposition nimmt bei Einnahme mit Nahrungsmitteln leicht ab, dies wird jedoch nicht als klinisch relevant angesehen. Deshalb bieten wir bei der PEP-Gabe einen Snack an.

Um die Wirksamkeit von PEP auf individueller Ebene zu bewerten, werden wir ein an die Nachlaufzeit angepasstes Poisson-Modell als Offset-Term mit den auf Inseln verschachtelten Dörfern als Zufallseffekt und PEP-Typ (BE-PEP oder SDR-PEP) anpassen. als erklärende Variable, mit SDR-PEP als Referenzkategorie. Wir werden Teilnehmer unter den Alters- oder Gewichtsgrenzen für BE-PEP ausschließen, auch wenn sie SDR-PEP erhalten haben. Für jede Person beginnt die Nachbeobachtungszeit an dem Tag, an dem sie zuletzt untersucht wurde, bevor die erste PEP-Dosis verabreicht wurde, und endet entweder zum Zeitpunkt ihres letzten Untersuchungsbesuchs oder zu dem Zeitpunkt, zu dem bei der Person Lepra diagnostiziert wurde. Berücksichtigt werden alle Lepra-Vorfälle, die nach dem ersten Tür-zu-Tür-Screening im Jahr 2023 bis zur Abschlusserhebung im Jahr 2026 diagnostiziert werden. Teilnehmer, die nach ihrer ersten PEP-Einnahme nicht mehr nachuntersucht werden können, werden ausgeschlossen.

Unter Verwendung eines ähnlichen Poisson-Modells berechnen wir das Verhältnis der Inzidenzraten von Lepra auf Dorfebene zwischen Armen 1 und 2, einschließlich aller Teilnehmer, unabhängig davon, ob sie PEP erhalten haben und welche Therapie sie erhalten haben. Die Nachbeobachtungszeit beginnt am mittleren Datum der ersten PEP-Verabreichung in jedem Dorf und endet am mittleren Datum der letzten Umfragerunde. Bei Lepra-Vorfällen endet die Nachbeobachtungszeit mit dem Datum der Diagnose. Obwohl die Dörfer randomisiert werden, werden wir die Grundprävalenz von Lepra als potenziellen Störfaktor untersuchen.

In den Dörfern, die in Arm 4 der PEOPLE-Studie enthalten sind, werden wir im Jahr 2026 eine Anti-PGL-I-Umfrage durchführen, um die Seroprävalenzraten mit denen von 2019 in verschiedenen Altersgruppen auf Dorf- und Inselebene zu vergleichen.

Wir berechnen die Kosten pro Person, die auf Lepra untersucht wird, und die Kosten pro Person, die entweder SDR-PEP oder BE-PEP erhält. Wenn sich herausstellt, dass BE-PEP wirksamer ist, wird die Kostenwirksamkeitsanalyse mit den durchschnittlichen Kosten pro abgewendetem Leprafall pro Arm und Insel durchgeführt. Außerdem werden die Zusatzkosten pro behandelter Person anhand von SDR-PEP als Basis berechnet.

Abschließend wird die Prävalenz von Bedaquilin- und/oder Rifampicin-resistenten Stämmen pro Insel berechnet. Wir werden alle Lepra- oder Tuberkulosepatienten mit Resistenz gegen Rifampicin und/oder Bedaquilin in den Zähler einbeziehen, sowie alle getesteten Lepra- oder Tuberkulosepatienten im Nenner. Alle offensichtlichen jährlichen Trends werden mit Chi-Quadrat auf Trend getestet, um die statistische Signifikanz zu bewerten.

Für die Berechnung der Stichprobengröße verwendeten wir die von Hayes und Bennet für Cluster-randomisierte Studien beschriebene Methodik [25]. Ziel ist es, eine 50-prozentige Reduzierung des Leprarisikos über einen Zeitraum von drei Jahren für diejenigen nachzuweisen, die BE-PEP im Vergleich zu SDR-PEP erhielten. Basierend auf den Daten der PEOPLE-Studie gehen wir im SDR-PEP-Arm von einem Risiko von 1,1 pro 1.000 pro Jahr aus, also einer kumulativen Inzidenz von 3,3 pro 1.000 über die 3-Jahres-Nachbeobachtung. Für den PEOPLE-Versuch haben wir einen Variationskoeffizienten zwischen Clustern (κm) von 0,34 berechnet, für den BE-PEOPLE-Versuch gehen wir von einem etwas höheren Km von 0,4 aus. Bei einer Trennschärfe von 90 %, einer durchschnittlichen Clustergröße von 1.708 und α = 0,05 wären 22 Cluster pro Studienarm erforderlich, also 75.152 Probanden für beide Arme zusammen. Um 75.152 geeignete Probanden zu rekrutieren, müssen wir eine Gesamtbevölkerung von etwa 124.000 ansprechen. Daher haben wir 43 Dörfer mit einer geschätzten Bevölkerung von 124.035 Einwohnern ausgewählt, von denen eines in zwei Cluster unterteilt wird. Von den 43 ausgewählten Dörfern sind bereits 34 mit einer Bevölkerung von etwa 73.000 Teil des PEOPLE-Tests. Darüber hinaus haben wir 9 neue Dörfer mit einer geschätzten Bevölkerung von 51.000 Einwohnern ausgewählt.

Um die Wirkung von BE-PEP auf Dorfebene zu beurteilen, wird die gesamte untersuchte Bevölkerung in die Analyse einbezogen. Wenn die Inzidenz auf Dorfebene 1,1 pro 1.000 pro Jahr beträgt, wie in der PEOPLE-Studie beobachtet, und mit BE-PEP eine Reduzierung um 50 % erreicht wird, würde die verfügbare Stichprobengröße über einen Zeitraum von drei Jahren eine Aussagekraft von etwa 90 % liefern -Up-Zeitraum.

Die Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki, der Guten Klinischen Praxis (GCP), der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO) und allen geltenden Vorschriften sowie gemäß etablierten internationalen wissenschaftlichen Standards durchgeführt. Bei Bedarf wird jährlich ein Update zum Stand der Studie bereitgestellt.

Auf den Komoren wurde die BE-PEOPLE-Studie vom „Comité National d'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé“ (CNESS) (Ref. N°23/03/CNESS/PR) sowie vom „Comité National d'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé“ (CNESS) genehmigt. Direction Générale de la Santé' (Réf. N°23/33/MSSPSPG/DGS). Die Genehmigung erfolgte auch durch das Institutional Review Board (IRB) des Institute of Tropical Medicine (ITM). Darüber hinaus wurde die Studie von der Ethikkommission (EC) des Universitätsklinikums Antwerpen genehmigt.

Das Studienprotokoll wurde in das öffentliche Register Clinicaltrials.gov aufgenommen (am 28. Oktober 2022, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05597280).

Die Postexpositionsprophylaxe von Lepra auf Basis einer Einzeldosis Rifampicin (SDR-PEP) ist eine Schlüsselintervention in der aktuellen WHO-Strategie „Towards Zero Lepra“ [26]. Eine der vier strategischen Säulen ist die „Ausweitung der Lepraprävention neben einer integrierten aktiven Fallerkennung“. Dazu gehört auch eine Ausweitung der präventiven Chemotherapie. In einer Modellstudie, bei der von einer Abdeckung der Kontaktverfolgung und Lepra-Screenings von 90 % ausgegangen wird, sind 22 Jahre erforderlich, um die Lepra-Inzidenz in 110 betroffenen Ländern um 90 % zu senken [27]. Diese Modellierungsstudie nutzte die in der entscheidenden COLEP-Studie in Bangladesch dokumentierte Wirksamkeit, die über einen Zeitraum von zwei Jahren eine Reduzierung der Lepra-Inzidenz bei engen Kontakten, die von SDR-PEP profitierten, um 57 % erzielte [11]. Die Wirksamkeit von SDR-PEP kann jedoch je nach epidemiologischem Umfeld variieren. In einer früheren Studie zu hyperendemischen Inseln in Indonesien führte ein pauschaler Ansatz, der die gesamte Inselbevölkerung abdeckte, zu einer Reduzierung der Lepra-Inzidenz um 75 % im Vergleich zu einer Insel, auf der kein PEP durchgeführt wurde. Allerdings hatte die Bereitstellung von SDR-PEP nur für enge Kontakte keinen Einfluss auf die Inzidenz auf Inselebene [28]. Die Verabreichung von SDR-PEP an alle Haushaltskontakte in Marokko, einem Land mit geringer Lepraprävalenz, führte von 2012 bis 2017 landesweit zu einem jährlichen Rückgang der Lepra um 16 % [29]. Auf den Komoren ist die Lepra-Inzidenz bisher ziemlich stabil geblieben, selbst in Dörfern, die während der PEOPLE-Studie eine umfassende Abdeckung mit SDR-PEP in der doppelten regulären Dosis erhielten. Es besteht daher ein dringender Bedarf, alternative PEP-Therapien zu erforschen, und genau das wird BE-PEOPLE tun. Aus theoretischen Gründen erwarten wir einen synergistischen Effekt zwischen Bedaquilin und Rifampicin, den wir nun in einem Interventionsversuch zu bestätigen versuchen. Für die Bereitstellung einer Prophylaxe für gesunde Personen ist eine hohe Sicherheitsschwelle erforderlich. Wir dürfen auch die Wirksamkeit von Bedaquilin gegen M. tuberculosis als Schlüsselmedikament bei der Behandlung multiresistenter Tuberkulose nicht gefährden. Aus diesen Gründen wurden in der BE-PEOPLE-Studie mehrere Sicherheitsvorkehrungen getroffen. Im Vorfeld der Phase-3-Interventionsstudie wurde auf den Komoren eine Phase-2-Sicherheitsstudie durchgeführt, die keine signifikanten Toxizitätsrisiken nach einer Einzeldosis BE-PEP aufzeigte. Um auch nur das geringste Risiko einer durch die BE-PEOPLE-Studie eingeführten Resistenz gegen Bedaquilin oder Rifampicin zu erkennen, werden wir während der Dauer der Studie die Arzneimittelresistenz bei allen Tuberkulose- und Leprapatienten überwachen.

Als potenzielle Schwachstellen im geplanten Design von BE-PEOPLE sind wir vor allem über die Auswirkungen des Tür-zu-Tür-Screenings und der Behandlung von Lepra-Fällen besorgt. Allein diese Maßnahmen können bereits zu einer so starken Verringerung der Lepra-Inzidenz führen, dass der zusätzliche Effekt von PEP schwer zu messen ist. Allerdings blieb die Inzidenz während der PEOPLE-Studie trotz jährlicher Tür-zu-Tür-Screenings in allen einbezogenen Dörfern hoch. Ein weiterer potenzieller Schwachpunkt besteht darin, dass die hohe Tablettenlast von BE-PEP, 8 Tabletten Bedaquilin plus 4 Kapseln Rifampicin für einen Erwachsenen, die Akzeptanz negativ beeinflussen kann.

Wenn die Kombination von Bedaquilin und Rifampicin im Vergleich zu Rifampicin allein eine signifikante zusätzliche Wirksamkeit aufweist, insbesondere in einem Umfeld mit hoher Inzidenz wie den Komoren, wird dies wichtige Auswirkungen auf die Strategie haben, die zur Erreichung einer Lepra-Null-Rate eingeführt wurde. Um optimale Informationen für die Feinabstimmung der Strategie „Auf dem Weg zu null Lepra“ bereitzustellen, werden wir nicht nur die individuelle Wirkung von BE-PEP bewerten, sondern auch die Wirkung auf Dorfebene, wobei wir uns darüber im Klaren sind, dass wichtige Teile der Bevölkerung entweder nicht für BE-PEP in Frage kommen oder wird einer prophylaktischen Behandlung nicht zustimmen. Ein weiteres wichtiges Element ist die sorgfältige Dokumentation etwaiger unerwünschter Ereignisse, die schwerwiegende Folgen für die Entscheidung haben können, ob BE-PEP in noch größerem Umfang angewendet werden soll oder nicht. Auch wenn es aufgrund der Ergebnisse der Phase-2-Studie keine größeren Bedenken zu geben scheint, sind Daten über eine größere Bevölkerung in jeder politischen Debatte von entscheidender Bedeutung. Ähnliche Überlegungen gelten für das potenzielle Risiko einer antimikrobiellen Resistenz gegen die Studienmedikamente.

Wir werden auch eine Kostenanalyse durchführen und, falls BE-PEP tatsächlich effektiver ist als SDR-PEP, eine Kostenwirksamkeitsanalyse durchführen. Schließlich werden wir Serosurveys auf der Grundlage quantitativer Anti-PGL-I-IgM als Proxy für die Infektionslast der Bevölkerung als Alternative zur fallbasierten Überwachung evaluieren, die ein wichtiger Vorteil werden kann, sobald die Lepra-Inzidenz auf ein Niveau sinkt, bei dem die Stochastik es erreicht Es ist sehr schwierig, Trends bei der Übertragung zu erkennen. Aus all diesen Gründen erwarten wir, dass die BE-PEOPLE-Studie entscheidende Informationen für die weitere Eliminierungsstrategie von Lepra liefern wird.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Veröffentlichung stützen, werden im Institut für Tropenmedizin in Antwerpen aufbewahrt und aus ethischen und datenschutzrechtlichen Gründen nicht offen zugänglich gemacht. Daten können jedoch nach Genehmigung einer begründeten und schriftlichen Anfrage an das Institut für Tropenmedizin unter [email protected] zur Verfügung gestellt werden.

Unerwünschtes Ereignis

Phenolisches Glykolipid-I

Nebenwirkungen

Bacillus Calmette Guérin

Damien-Stiftung

Institutionelles Prüfungsgremium

Institut für Tropenmedizin

Multibakteriell

Paucibacillär

Nationales Programm zur Bekämpfung von Tuberkulose und Lepra

Postexpositionsprophylaxe für LEpra auf den Komoren und Madagaskar

Post-Expositions-Prophylaxe

Quantitative Polymerase-Kettenreaktion

Forschung zur elektronischen Datenerfassung

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis

Einzel-Doppeldosis-Rifampicin-Postexpositionsprophylaxe

Einzeldosis Rifampicin

Schlitzhautabstriche

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Referenzen herunterladen

Wir danken dem Nationalen Tuberkulose- und Lepraprogramm der Union der Komoren Damien Foundation und dem Institut für Tropenmedizin von Antwerpen, Belgien, für ihre Unterstützung.

Diese Forschung wird von Janssen Pharmaceutica NV finanziert. Die Geldgeber spielten keine Rolle bei der Entwicklung, Umsetzung, Ergebnisanalyse oder Erstellung des Manuskripts.

Nationales Programm zur Bekämpfung von Tuberkulose und Lepra, Union der Komoren, Moroni, Komoren

Assoumani Younoussa, Said Nourdine Samidine, Nissad Attoumani, Silahi Halifa Grillone, Abdallah Baco, Aboubacar Mzembaba, Zahara Salim, Mohamed Amidy und Saverio Grillone

Medizinisches Zentrum der Universität Amsterdam, Amsterdam, Niederlande

Auke T. Bergeman

Damien Foundation, Brüssel, Belgien

Nimer Ortuno-Gutierrez

Institut für Tropenmedizin, Antwerpen, Belgien

Sofie Marijke Braet, Achilleas Tsoumanis, Rian Snijders, Carolien Hoof, Bouke C. de Jong und Epco Hasker

Medizinisches Zentrum der Universität Leiden, Leiden, Niederlande

Paul Corstjens & Annemieke Geluk

Programmabteilung, Damien Foundation, Brüssel, Belgien

Alberto Piubello & Nimer Ortuno-Gutierrez

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AY, SNS, BAT, AP, NA, SHG, SMB, AT, AB, AM, ZS, MA, SG, RS, PC, NOG, CH, AG, BCDJ und EH haben die Studie entworfen. Der Entwurf des Manuskripts wurde von AY, NOG, EH und BCDJ durchgeführt. Alle Autoren haben das Manuskript überarbeitet.

Korrespondenz mit Nimer Ortuno-Gutierrez.

Die BE-PEOPLE-Studie wurde vom „Comité National d'Ethique pour les Sciences de la Vie et de la Santé“ (CNESS) (Réf.N°23/03/CNESS/PR) sowie von und genehmigt die „Direction Générale de la Santé“ (Réf.N°23/33/MSSPSPG/DGS) in der Union der Komoren. Die Genehmigung erfolgte auch durch das Institutional Review Board (IRB) des Institute of Tropical Medicine (ITM). Darüber hinaus wurde die Studie von der Ethikkommission (EC) des Universitätsklinikums Antwerpen genehmigt. Von allen an der Studie beteiligten Teilnehmern wird eine schriftliche individuelle Einverständniserklärung eingeholt. Da das gesetzliche Schutzalter auf den Komoren bei 18 Jahren liegt, wird für Teilnehmer zwischen 2 und 18 Jahren die Einverständniserklärung der Eltern oder des Erziehungsberechtigten eingeholt. Die Einwilligungsinformationen werden Analphabeten vorgelesen und eine schriftliche Einverständniserklärung wird von ihrem jeweiligen gesetzlichen Bevollmächtigten eingeholt. Vor Beginn wurde diese Studie in das öffentliche Register Clinicaltrials.gov aufgenommen (NCT05597280, am 28. Oktober 2022, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05597280).

Unzutreffend.

Die Autoren haben keine konkurrierenden Interessen anzugeben.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Younoussa, A., Samidine, SN, Bergeman, AT et al. Protokoll, Begründung und Design von BE-PEOPLE (Bedaquiline Enhanced Exposure Prophylaxe for LEprosy in the Comoros): eine Cluster-randomisierte Studie zur Wirksamkeit von Rifampicin und Bedaquilin als Postexpositionsprophylaxe von Leprakontakten. BMC Infect Dis 23, 310 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08290-0

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Eingegangen: 24. März 2023

Angenommen: 28. April 2023

Veröffentlicht: 09. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08290-0

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