Orales mikronisiertes Progesteron gegen perimenopausale Nachtschweiße und Hitzewallungen in Phase III Kanada

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9082 (2023) Diesen Artikel zitieren

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In dieser Studie wurde Progesteron zur Behandlung perimenopausaler Hitzewallungen ± Nachtschweiß (vasomotorisches Symptom, VMS) getestet. Es handelte sich um eine doppelblinde, randomisierte Studie mit 300 mg oralem mikronisiertem Progesteron vor dem Schlafengehen im Vergleich zu Placebo über 3 Monate (m) nach einem unbehandelten Ausgangswert von 1 m im Zeitraum 2012/1–2017/4. Wir randomisierten unbehandelte, nicht depressive, perimenopausale Frauen (mit Blutfluss innerhalb eines Jahres) im Alter von 35–58 Jahren (n = 189), die per VMS für Screening und Baseline geeignet waren. Die Teilnehmer im Alter von 50 Jahren (± SD = 4,6) waren größtenteils weiß, gebildet und leicht übergewichtig, wobei sich 63 % in der späten Perimenopause befanden; 93 % nahmen aus der Ferne teil. Das 1°-Ergebnis war der Unterschied im VMS-Score des 3. Monats. Die Teilnehmer zeichneten die VMS-Anzahl und -Intensität (Skala 0–4) pro 24 Stunden in einem VMS-Kalender auf. Die Randomisierung erforderte VMS (Intensität 2–4/4) mit ausreichender Häufigkeit und/oder ≥ 2 nächtlichem Schweißaufwachen pro Woche. Der Gesamt-VMS-Score (SD) zu Studienbeginn betrug 12,2 (11,3) ohne Zuordnungsunterschied. Der VMS-Score im dritten Monat unterschied sich nicht je nach Therapie (Ratenunterschied − 1,51). Das 95 %-KI [− 3,97, 0,95] P = 0,222 schloss jedoch 3 nicht aus, ein minimaler klinisch wichtiger Unterschied. Frauen empfanden Progesteron als Ursache für weniger Nachtschweiß (P = 0,023) und eine verbesserte Schlafqualität (P = 0,005); Es verringerte die durch die Menopause bedingte Lebensbeeinträchtigung (P = 0,017), ohne dass die Depression zunahm. Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Perimenopausaler Nachtschweiß ± Hitzewallungen sind unterschiedlich; Diese RCT war unzureichend aussagekräftig, konnte jedoch einen minimalen klinisch bedeutsamen VMS-Vorteil nicht ausschließen. Empfundener Nachtschweiß und Schlafqualität verbesserten sich deutlich.

Populationsbasierten Daten zufolge leiden Frauen in der Perimenopause, die innerhalb eines Jahres ihre Menstruation hatten, ebenso häufig unter Nachtschweiß und/oder Hitzewallungen (vasomotorische Symptome, VMS) wie Frauen in der Postmenopause1 und haben oft ein schwereres VMS2. Frauen in der Perimenopause leiden jedoch häufig auch unter starken Menstruationsblutungen3, schmerzenden Brüsten4 und Stimmungsschwankungen5, die zusammen mit VMS in randomisierten, placebokontrollierten Studien (RCT) zur Menopause-Hormontherapie (MHT) nicht wirksam und sicher behandelt werden konnten. was in den Leitlinien allgemein empfohlen wird6,7,8. Obwohl Fezolinetant eine sehr vielversprechende, wirksame und sichere VMS-Therapie ist, wurde sie unseres Wissens nur an Tieren und postmenopausalen Frauen untersucht9,10. Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin-Interventionen haben jedoch komplexe und unvollständig verstandene hypothalamische Fortpflanzungswirkungen11. Daher ist es notwendig, Fezolinetant auf VMS-Wirksamkeit und Sicherheit bei perimenopausalen Frauen zu testen, bevor es sich als relevant für die Behandlung von perimenopausalem VMS erweisen kann.

VMS bei postmenopausalen Frauen wird basierend auf einer Metaanalyse von RCTs12 wirksam durch MHT behandelt. In der veröffentlichten Literatur haben wir festgestellt, dass nur 16 Frauen in der späten Perimenopause während der MHT-Behandlung auf VMS untersucht wurden13. Die Ergebnisse der perimenopausalen Frauen wurden nicht getrennt von den 16 Frauen in der frühen Postmenopause in der einjährigen Studie „Herbal Alternatives for Menopause“ berichtet, in der 32 Frauen randomisiert MHT13 zugeteilt wurden. MHT war bei VMS deutlich wirksamer als Placebo13. Allerdings brach ein Viertel die MHT aufgrund von Nebenwirkungen („Menstruationsstörungen“ bei 59 %; Brustschmerzen bei 16 %) oder mangelnder Wirksamkeit ab13. Diese Daten scheinen nicht auszureichen, um eine universelle Richtlinie zur Verschreibung von MHT bei perimenopausalem VMS zu unterstützen.

Wir haben nur zwei RCT gefunden, die östrogenbasierte VMS-Behandlungen ausschließlich bei Frauen in der Perimenopause getestet haben. Die erste (1997) war eine von der Industrie gesponserte 6-Zyklen-RCT mit einem oralen kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (CHC) mit 20 µg Ethinylestradiol, an der 132 Frauen in der Perimenopause teilnahmen, von denen 74 Hitzewallungen erlebten14. Die dokumentierten Unterschiede zwischen CHC und Placebo-Hitzewallungen „waren jedoch statistisch nicht signifikant14“ (Seite 143). Die zweite (2015) war eine Pilot-RCT bei 38 symptomatischen perimenopausalen Frauen mit regelmäßigen Zyklen; nur 10 von ihnen erlebten Hitzewallungen15. In dieser Studie erhielten Frauen nach dem Zufallsprinzip transdermales Östradiol oder Placebo, nachdem sie 90 Tage lang ein Levonorgestrel-freisetzendes IUP getragen hatten15. Es gab keinen statistischen Unterschied in der Prävalenz von VMS unter Östrogen versus Placebo nach 50 Tagen15. Keine dieser perimenopausalen VMS-Studien dokumentierte Nachtschweiß14,15, der früh in der Perimenopause zu beginnen scheint4,16 und physiologisch störender sein könnte17. Daher gibt es derzeit keine klaren und aktuellen Erkenntnisse darüber, wie das perimenopausale VMS und die Schlafprobleme, für die Frauen im mittleren Lebensalter am häufigsten eine Behandlung in Anspruch nehmen, am besten und sichersten behandelt werden können18.

Progesteron und Östradiol ergänzen oder gleichen ihre Wirkungen in den meisten Geweben und Zellen gegenseitig aus19,20. Im Gehirn verringerte Progesteron laut Tierdaten die zentrale Entzündung und den oxidativen Stress21; Progesteron verringerte in einer RCT-Studie am Menschen Angstzustände22 und verbesserte den Schlaf23,24. Sowohl Östradiol als auch Progesteron scheinen zumindest teilweise auf VMS einzuwirken, indem sie die verengte thermoneutrale Zone wieder normalisieren25.

Basierend auf den folgenden Erkenntnissen stellten wir die Hypothese auf, dass orales mikronisiertes Progesteron eine wirksame und gut verträgliche Behandlung für perimenopausales VMS26 wäre:

Progesteron war in einer 3-monatigen VMS-RCT bei postmenopausalen, in Wohngemeinschaften lebenden Frauen (n = 132) dem Placebo überlegen, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse27 oder negative Auswirkungen auf kardiovaskuläre Biomarker28.

Die 46 postmenopausalen Frauen in dieser RCT, die schweres VMS hatten (> 50 mittelschwere bis schwere VMS/Woche)29, zeigten eine stärkere VMS-Reduktion als die gesamte Kohorte30.

Das abrupte Absetzen von Progesteron führte bei postmenopausalen Frauen innerhalb eines Monats zu keinem raschen Anstieg des VMS30, wohingegen das Absetzen von östrogenbasiertem VMS MHT bei einem Viertel der Frauen zu klinisch problematischen Anstiegen oder einem „Rebound“ des VMS31 führte.

Der Progesteronspiegel ist bei perimenopausalen Frauen deutlich niedriger als bei prämenopausalen Frauen32.

Somit könnte die Progesteron-VMS-Behandlung als „Ersatztherapie“ bei noch menstruierenden perimenopausalen Frauen angesehen werden26.

Wir testeten die Hypothese, dass Progesteron bei perimenopausalem VMS wirksam sein würde, mit einem RCT bei in Wohngemeinschaften lebenden Frauen, die innerhalb eines Jahres ihre Menstruation hatten und über lästigen Nachtschweiß und/oder Hitzewallungen/-wallungen berichteten.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine doppelblinde Phase-III-Studie an einem einzigen Zentrum (University of British Columbia, Vancouver, BC) mit kanadaweiter Rekrutierung, einem randomisierten, placebokontrollierten Paralleldesign mit 1:1-Versuchszuteilung und 1-monatiger (m ) unbehandelter Ausgangswert, gefolgt von 3 Monaten unter experimenteller Therapie. In der Studie wurde orales mikronisiertes Progesteron (3 × 100 mg kugelförmige Kapseln täglich vor dem Schlafengehen) im Vergleich zu identischem Placebo getestet. Dieses RCT war von Januar 2012 bis April 2017 aktiv. Die Ergebnisse wurden auf einem internationalen Treffen33 auf dem Podium präsentiert.

Das Ethikgremium für klinische Forschung der University of British Columbia genehmigte das ursprüngliche Protokoll (H10-02975) und seine anschließende größere Änderung von lokaler zu nationaler Rekrutierung (Fernbeteiligung). Das geänderte Protokoll wurde auch aus ethischen Gründen genehmigt, nachdem wir mit Unterstützung des Data Safety and Monitoring Committee (DSMC) von Health Canada die Erlaubnis erhalten hatten, die obligatorische Mammografie und klinische Brustuntersuchung innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung zu streichen und auf 8 zu kürzen -Punkt Täglicher Perimenopause-Hitzewallungs- und Nachtschweißkalender© (ergänzende Abbildung 1) aus dem 23-Punkte umfassenden Täglichen Perimenopause-Tagebuch©4 zur primären Ergebnisdokumentation. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche, informierte Einwilligung.

Consort-Abbildung, die den Teilnehmerstrom durch die randomisierte kontrollierte Studie mit oralem mikronisiertem Progesteron gegen perimenopausale Hitzewallungen und Nachtschweiß (vasomotorische Symptome) angibt.

Neben der Registrierung (ClinicalTrials.gov #NCT01464697, 31.10.2011) sind das Protokoll und seine Änderungen hier zugänglich: https://dx.doi.org/10.14288/1.0363242. Ein Ausschuss für Datensicherheit und -überwachung (Data Safety and Monitoring Committee, DSMC) traf sich halbjährlich, um die Studienaufsicht zu gewährleisten. Diese Studie wurde gemäß allen geltenden und guten klinischen Praxisrichtlinien und der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Wir rekrutierten Teilnehmer aus der Gemeinde durch Plakatwerbung in Gemeindezentren, Cafés, medizinischen, mammografischen und naturheilkundlichen Kliniken; durch Anzeigen in nationalen Zeitschriften und auf Webseiten zum Thema Frauengesundheit (www.cemcor.ubc.ca) sowie per E-Mail und in sozialen Medien. Die Einschreibung wurde im April 2017 abgeschlossen.

Die teilnahmeberechtigten Frauen waren zwischen 35 und 58 Jahre alt, konnten Englisch lesen und schreiben, hatten im Vorjahr mindestens eine Menstruation, waren bereit, ihr tägliches VMS zu dokumentieren und hatten anhand eines Screening-Fragebogens problematisches VMS. Während einer 1-minütigen unbehandelten Baseline mussten sie durchschnittlich 4 mittelschwere bis schwere VMS pro 24-Stunden-Tag für mindestens zwei von vier Wochen (unter Berücksichtigung der perimenopausalen VMS-Zyklizität4) oder mindestens 56 VMS pro vier Wochen aufweisen (Kriterien ähnlich einem früheren RCT13) randomisiert werden. Basierend auf klinischen Erfahrungen und dokumentierter negativer Nachtschweißphysiologie17 kamen auch Frauen in Frage, wenn sie angaben, dass Nachtschweiß dazu geführt hatte, dass sie zweimal wöchentlich oder häufiger aufwachten. Jede Frau mit Brustkrebs oder einer Verwandten ersten Grades benötigte innerhalb von 12 Monaten nach der Einstellung eine normale Mammographie und eine klinische Brustuntersuchung.

Zu den Ausschlusskriterien gehörten Postmenopause, eine Hysterektomie und/oder beidseitige Ovariektomie, eine Erdnussallergie (Erdnussöl war zu diesem Zeitpunkt, aber nicht heute, ein experimenteller Arzneimittelträger), eine geplante Schwangerschaft/Fruchtbarkeitsbehandlung, Stillen oder die Verwendung von MHT oder KHK sechs Monate. Einige wenige Frauen (< 10), die ein Progestin freisetzendes IUP trugen oder mit niedrig dosiertem (≤ 20 mg/Tag) transdermalem Progesteron behandelt wurden, wurden eingeschlossen, wenn sie die VMS-Einschreibungskriterien erfüllten, und sie stimmten zu, die konsequente Verwendung von IUP/transdermalem Progesteron während des gesamten RCT fortzusetzen.

Auf Wunsch des DSMC untersuchten wir Frauen anhand des Personal Health Questionnaire (PHQ-9)34 auf Depressionen, da dieser mit VMS in Zusammenhang steht35; Wir haben Frauen mit PHQ-9 ≥ 15 ausgeschlossen, wenn nach klinischer Beurteilung eine Nachsorge und/oder eine Depressionstherapie erforderlich war. Wir haben uns verpflichtet, den Teilnehmern ihre eigenen Ergebnisse zur Verfügung zu stellen und ihre individuellen Behandlungszuweisungen kurz nach Abschluss der Studie offenzulegen (wobei die Verblindung von Prüfer und Teilnehmern gewahrt bleibt). Wir haben den Teilnehmern die Studienergebnisse über einen passwortgeschützten Bereich der CeMCOR-Website mitgeteilt.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach „früher“ Perimenopause (EP), definiert als regelmäßige15,36,37 oder unregelmäßige Menstruationszyklen38, und „später“ Perimenopause (LP), definiert als solche mit einer Zykluslänge von ≥ 60 Tagen oder einem übersprungenen Zyklus innerhalb des letzten Jahr38.

Wir haben einwilligende Teilnehmer einer Behandlung (orales mikronisiertes Progesteron 300 mg vor dem Schlafengehen oder identisches Placebo) über eine permutierte Block-Randomisierung zugeteilt, die mithilfe der Statistical Analysis Software® von einem Statistiker (JS) erstellt wurde, der nicht mit der Durchführung der Studie in Verbindung steht. Der Studienapotheker teilte die Teilnehmer über eine passwortgeschützte Randomisierungs-Website zu.

Die anfängliche Rekrutierung vor Ort in Vancouver verlief schleppend. Einige Frauen gaben an, dass sie sich den Aufwand mit Terminen für klinische Brustuntersuchungen und Mammographien ersparen wollten. Aus diesem Grund haben wir das Protokoll überarbeitet und die ethische und DSMC-Genehmigung für die Fernteilnahme eingeholt, was die Rekrutierung transkanadischer Personen erleichtert. Wir haben von Health Canada die Genehmigung erhalten, die Verpflichtung zur Brustkrebs-Vorsorgeuntersuchung aufzuheben. Zu den Sicherheits- und Wirksamkeitsmaßnahmen gehörten ein Telefon-/Videokonferenz-Screening-Interview und ein vollständiger Basisfragebogen. Jeder Remote-Teilnehmer unterzeichnete persönlich die per Kurier versandten experimentellen Medikamente. Die Studienkommunikation erfolgte über E-Mail, sicheres Fax, Telefon oder Webkonferenzen. Die Teilnehmer schickten unbenutzte Medikamente in einem bereitgestellten, frankierten, gepolsterten Rückumschlag zurück.

Bei der Studienanfrage sprach der Koordinator mit der potenziellen Teilnehmerin und überreichte ihr das Einverständnisformular. Als jeder seine Zustimmung mündlich erteilte, führte der Koordinator eine telefonische Überprüfung durch. Frauen mit qualifizierendem VMS, die weiterhin interessiert waren, gaben ihr schriftliches Einverständnis und begannen mit der 1-m-Basisbewertung („Run-in“).

Die Teilnehmer zeichneten VMS zunächst im Daily Perimenopause Diary4 auf. Auf Anweisung des DSMC wurde dies gekürzt und in „Täglicher Perimenopause-Hitzewallungs- und Nachtschweißkalender©“ umbenannt (ergänzende Abbildung 1). Anhand eines Online-Videos (https://cemcor.ca/PuzzleofPerimenopause) und einer persönlichen Anleitung vor Beginn des Einlaufs brachten wir den Teilnehmern bei, die Anzahl und Intensität von VMS im Wachzustand (Hitzewallungen) und im Schlaf (Nachtschweiß) aufzuzeichnen. Sie zeichneten die VMS-Intensität auf einer Skala von 0–4 auf; Ein Wert von 1 war ein Nachtschweiß, der sie nicht weckte, oder eine wahrgenommene Hitzewallung, die keine Maßnahmen erforderte; VMS-Intensitätswerte von 2–4 galten als mittelschwer bis schwer und beinhalteten zunehmendes Schwitzen, Fächern/Ausziehen der Kleidung sowie Aufwachen, wenn sie während des Schlafs auftraten.

Wir haben die Eignung für die Studie anhand der Baseline-m-VMS-Erfahrungen neu bewertet. Wir haben diejenigen, die (wie oben beschrieben) weiterhin für eine experimentelle Therapie für 3 Monate in Frage kamen, randomisiert. Wir kontaktierten die Teilnehmer monatlich, um ihr Wohlbefinden zu beurteilen, die Einhaltung zu überwachen und systematisch offene Fragen zu etwaigen unerwünschten Ereignissen zu stellen. Am letzten Tag der experimentellen Therapie füllten die Teilnehmerinnen den sekundären Endpunkt „Women's Perceived Change Questionnaire“27 aus, indem sie Veränderungen im allgemeinen Nachtschweiß und Hitzewallungen auf einer Skala von −5 bis +5 aufzeichneten.

Nach Abschluss der RCT gaben die Teilnehmerinnen die ausgefüllten Kalender, den Fragebogen zur Wahrnehmung von Frauenveränderungen (mit Fragen zu Studienänderungen in Bezug auf Hitzewallungen, Nachtschweiß, Schlafqualität und Vaginalfluss) zurück, wiederholten den PHQ-9 und den Fragebogen zu perimenopausalen Störungen (siehe Ergebnisse) und gaben ihn unbenutzt zurück Lernkapseln. Die Einhaltung wurde anhand der Anzahl der Kapseln und der Überprüfung des im Kalender aufgezeichneten Medikamentengebrauchs beurteilt. Die Einschreibung und Studiendurchführung wurden fortgesetzt, bis die verfügbaren Mittel erschöpft waren. Nach Abschluss der Studie wurde jeder Teilnehmer individuell per Brief vom Studienapotheker über die von ihm eingenommene Therapie informiert. Jeder stimmte zu, diese Informationen weder an andere Teilnehmer noch an die Ermittler weiterzugeben.

Der primäre Endpunkt, der VMS-Score im 3. Monat nach Therapiezuordnung, wurde an den Ausgangs-VMS-Score angepasst. Der tägliche VMS-Score (der zuvor in vielen VMS-Studien in den Wechseljahren verwendet wurde)39 wurde als ([# Nachtschweiß x Intensität] + [# Tageshitzewallungen x Intensität]) berechnet und als Tagesdurchschnitte für den Ausgangswert und die drei 1-Minuten-Untersuchungsperioden zusammengefasst . Die am letzten Therapietag ermittelten sekundären Ergebnisse bewerteten die von Frauen wahrgenommenen Veränderungen27 in Bezug auf Nachtschweiß und Hitzewallungen, Schlafqualität27 und Menstruationsfluss. Zu den weiteren sekundären Ergebnissen zählten die Beurteilung der im Kalender aufgezeichneten Schlafprobleme und Angstzustände (Skala 0–4) zu Studienbeginn und im 3. Monat sowie der Perimenopause-Interferenz-Fragebogen40, der eine 10-cm-Linie (keine bis maximal) zur Anzeige körperlicher und geistiger/emotionaler Perimenopause verwendete Veränderung – Beeinträchtigung üblicher Aktivitäten.

Frühere Studien an Frauen in den Wechseljahren ergaben, dass ein VMS-Score von 3 Punkten weniger als bei Placebo einen minimalen klinisch bedeutsamen Unterschied darstellt39. Mithilfe der zwischenmenschlichen Beurteilungsmethode von Redelmeier41 haben wir diesen minimalen, klinisch wichtigen Unterschied bei perimenopausalen Frauen bestätigt (unveröffentlichte Daten des Center for Menstrual Cycle and Ovulation). Basierend auf einer 4-Zyklen-Pilotstudie an 28 Frauen in der sehr frühen Perimenopause42 mit Nachtschweiß, aber regelmäßigen Zyklen (persönliche Mitteilung, CL Hitchcock) schätzten wir eine um 20 % größere VMS-Standardabweichung (SD) bei perimenopausalen Frauen als bei postmenopausalen Frauen27. Wir ermittelten, dass 175 Teilnehmer erforderlich wären, um einen 3-Punkte-Gruppenunterschied mit einem zweiseitigen Alpha von 0,05 und einer Potenz von 0,80 zu erkennen, unter der Annahme einer SD von 6,2 und eines Abbruchs von 20 %43.

Da keine frühere perimenopausale VMS-RCT mit elektrischem Antrieb eine Orientierungshilfe lieferte, führten wir eine vorab geplante, verblindete Bewertung des endgültigen VMS-Score SD während der 3. Minute während der Rekrutierung durch. Wir haben diese SD hinsichtlich ihrer Korrelation mit der Baseline-VMS-Score-SD angepasst. Dies zeigte eine angepasste SD von 8,0. In Absprache mit dem DSMC erhöhte sich die Zahl der Frauen, die gezielt rekrutiert wurden, auf 228. Wir sicherten uns Mittel, um die Rekrutierung um ein weiteres Jahr zu verlängern.

Die statistische Analyse erfolgte gemäß Statistical Plan von T Lee unter der Leitung von J Singer. Wir verglichen die VMS-Scores in 1-m-Intervallen zwischen Versuchsgruppen mithilfe einer Regressionsanalyse, angepasst an den Status der frühen/späten Perimenopause (EP/LP) und den durchschnittlichen täglichen VMS-Baseline-Score. Die Daten blieben trotz der Transformation verzerrt; Basierend auf Normalitätsannahmen konnten wir keine lineare Regression anwenden. Aufgrund übermäßig gestreuter Daten verwendeten wir eine logarithmisch lineare negative binomiale Regression, angepasst an EP/LP-Phasen und den Logarithmus des durchschnittlichen täglichen Basis-VMS-Scores.

Wir haben den Behandlungseffekt anhand des VMS-Scores als Verhältnis des mittleren Scores zwischen den beiden Versuchsgruppen (Ratenverhältnis; RR) mit 95 %-Konfidenzintervallen (95 %-KI) bewertet. Um das Verständnis der Ergebnisse zu erleichtern, haben wir die angepasste RR mithilfe der marginalen Standardisierungstechnik in die mittlere Ratendifferenz (RD) umgewandelt44. Zur Berechnung des 95 %-KI haben wir die Delta-Methode45 verwendet. In ähnlicher Weise haben wir die VMS-Anzahl und -Intensität analysiert. Der Perimenopause Interference Questionnaire40 und PHQ-929 wurden mithilfe einer linearen Regression analysiert, angepasst an den EP/LP-Status, und die Ergebnisse wurden als mittlere Differenz dargestellt.

Die primäre Analyse erfolgte durch IntentiontoTreat (ITT). Wir haben fehlende Datenpunkte unter Verwendung mehrerer Imputationen (100 Imputationen) durch eine vollständig bedingte Spezifikationsmethode mit der prädiktiven Mittelwertanpassungsoption (5 nächstgelegene Beobachtungen) imputiert, um die Imputation negativer Werte zu vermeiden. In das Imputationsmodell einbezogene Variablen waren: durchschnittlicher VMS-Score zu Studienbeginn und Studienbehandlung, Versuchsgruppe, früher (EP)/später (LP) Perimenopausenstatus1, Alter46, Body-Mass-Index (BMI)47, aktuelles Rauchen48, Bildung49 und Ergebnisse aus anderen Fragebögen Dies könnte möglicherweise mit dem VMS-Score korrelieren. Dazu gehörten der monatliche Basis- und Follow-up-Durchschnitt der Kalenderbewertung von Schlafproblemen und Angstzuständen, die Randomisierung und die Ergebnisse des Abschlussbesuchs aus den sekundären Endpunkten: EP/LP, Perimenopause Interference Questionnaire40 und PHQ-929. Wir führten eine Per Protocol (PP)-Sensitivitätsanalyse für Teilnehmer mit ≥ 7-Tage-Kalenderdaten zu Studienbeginn und im 3. Monat durch (n = 176).

„Women's Perceived Change27“ bewertete die Veränderung des Gesamt-VMS (Intensität und Häufigkeit) für Hitzewallungen und Nachtschweiß, Schlafqualität und Menstruationsfluss zwischen Versuchsgruppen auf einer Skala von −5 bis +5, wobei Null keine Veränderung bedeutet, unter Verwendung des Wilcoxon-Rankings. Summentest. Zur Statistiksoftware gehörten SAS 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC) und R 3.3.3 (R Foundation for Statistical Computing, Wien, Österreich).

Wir haben 260 Frauen auf ihre Eignung untersucht, von denen 249 für das Screening geeignet waren (Abb. 1); 49 Frauen wurden aufgrund eines unzureichenden Baseline-m-VMS von der Teilnahme ausgeschlossen; 11 gingen für die Nachverfolgung verloren. Von 189 randomisierten Frauen (93 Progesteron, 96 Kontrollpersonen) schlossen 176 (93 %) die Studie ab. Die Frauen in den experimentellen Therapiegruppen waren zu Studienbeginn ähnlich, auch in der Screening-Aufzeichnung ihrer kürzesten und längsten Zykluslängen im vergangenen Jahr (Tabelle 1). Es nahmen Frauen aus sieben von zehn kanadischen Provinzen und zwei von drei Territorien teil, deren Durchschnittsalter zwischen Ende 40 und Anfang 50 lag, deren BMI knapp über dem normalen Bereich lag und 87 % Weiße waren; zwei Drittel befanden sich in der späten Perimenopause [LP (n = 120)], ein Drittel in der frühen Perimenopause [EP (n = 56)].

Der mittlere (SD) Baseline-VMS-Score für alle Teilnehmer betrug 12,2 (11,3). Zu Studienbeginn betrug die durchschnittliche Gesamthäufigkeit von VMS pro 24-Stunden-Tag 4,9 (3,8); Die durchschnittliche VMS-Intensität betrug 2,3 (0,7) auf einer Skala von 0–4. Die VMS-Werte am Tag waren höher als die Schweißwerte in der Nacht (Abb. 2). Diese Daten zeigen die viermonatigen Daten als Streudiagramme, um die Variabilität von VMS in der Perimenopause zu veranschaulichen. Die VMS-Werte nahmen im Laufe der Zeit in beiden Versuchsgruppen ab (Abb. 2).

Punktdiagramm nach experimenteller Therapie (Progesteron (n = 93) – blaues Dreieck ∆, Placebo (n = 96) – schwarzer Kreis \(\bullet\)) für den Vasomotorischen Symptom-Score* (VMS-Score) und für Tag- und Nachtschweiß-VMS Partituren. *Der VMS-Score wurde berechnet, indem die Intensität der Hitzewallungen multipliziert mit dem nächtlichen Schwitzen multipliziert wurde. Das 95 %-Konfidenzintervall für den Mittelwert basierte auf einer negativen Binomialverteilung. Auf der X-Achse ist „0“ die 1-monatige Basislinie, wobei die Monate 1 bis 3 aufeinanderfolgende Probezeiträume sind.

VMS-Score-Therapieunterschiede waren im 3. Monat statistisch nicht signifikant (RR 0,79 [95 %-KI 0,54, 1,15], RD [Ratenunterschied] -1,51 [95 %-KI − 3,97, 0,95]; P = 0,222) (Tabelle 2) . Außerdem waren im dritten Monat weder die VMS-Häufigkeit (RR = 0,80 [95 %-KI: 0,58, 1,11], P = 0,179) noch die VMS-Intensität (RR = 0,89 [95 %-KI: 0,69, 1,15], P = 0,386) zu beobachten. unterschieden sich je nach Versuchsgruppe (Tabelle 2). Das 95 %-KI der Ratendifferenz konnte jedoch einen minimal wichtigen klinischen VMS-Vorteil (d. h. – 3,97) nicht ausschließen. Die VMS-Score-Ergebnisse der Per-Protocol-Sensitivitätsanalyse bei 176 Frauen waren ähnlich: RR 0,78 [95 %-KI 0,53, 1,13], RD − 1,58 [95 %-KI − 4,00, 0,84], P = 0,191; VMS-Häufigkeit: RR = 0,78 [95 %-KI: 0,57, 1,08], P = 0,135; VMS-Intensität: RR = 0,89 [95 %-KI: 0,68, 1,16], P = 0,386).

Die Abb. 3 zeigt, dass sich das Gesamt-VMS am Tag je nach Therapie nicht signifikant unterschied. Frauen stellten jedoch fest, dass die nächtlichen Schweißausbrüche insgesamt unter Progesteron stärker zurückgingen als unter Placebo (P = 0,023). Progesteron verursachte auch eine stärkere wahrgenommene Abnahme der Nachtschweißhäufigkeit (P = 0,015) und eine Abnahme sowohl des Nachtschweißs (P < 0,001) als auch der VMS-Intensität am Tag (P < 0,014).

Perimenopausale Frauen wahrnehmende Veränderung der vasomotorischen Symptome bei Tag und Nacht durch Progesteron (blau) oder Placebo (schwarz) 3-monatige randomisierte Therapie. Die durchgezogene Linie ist der Median, wobei der Kasten 50 % (25. bis 75. Perzentil) einschließt. Negative Bewertungen, analysiert durch den Wilcoxon-Rangsummentest, deuten auf eine Verbesserung des jeweiligen Erlebnisses hin.

Die Kalendereinträge zu „Schlafproblemen“ und „Angstgefühlen“ unterschieden sich im 3. Monat bei Frauen nach Randomisierung nicht. Frauen stellten jedoch fest, dass sich die „Schlafqualität“ unter Progesteron im Vergleich zu Placebo deutlich verbesserte (Abb. 4). Mehr Frauen unter Progesteron als unter Placebo berichteten, dass ihr Blutfluss aufgehört hatte (28 vs. 14 Prozent, P = 0,024). Die wahrgenommenen Veränderungen des Menstruationsflusses unterschieden sich jedoch nicht je nach Therapie (Abb. 4).

Perimenopausale Frauen wahrnehmende Veränderungen in der Menstruation und im Schlaf durch Progesteron (blau) oder Placebo (schwarz) 3-monatige randomisierte Therapie. Die durchgezogene Linie ist der Median, wobei der Kasten 50 % (25. bis 75. Perzentil) einschließt. Negative Bewertungen, die mit dem Wilcoxon-Rangsummentest analysiert werden, beziehen sich auf verringerte und positive auf erhöhte entsprechende Erfahrungen.

Die Daten aus PHQ-9 (für Depression) und Perimenopause-Interferenz-Fragebogen unterschieden sich nicht durch zufällige Therapiezuordnung zu Studienbeginn (Tabelle 1). Die PHQ-9-Werte im dritten Monat unterschieden sich nicht zwischen Progesteron und Placebo (Tabelle 2). Der mittlere Fragebogen zur Perimenopause-Interferenz im dritten Monat zeigte eine signifikant größere Verbesserung (− 6,65 (95 % KI − 12,11, − 1,18; P = 0,017) unter Progesteron als unter Placebo (Tabelle 2).

Die VMS- und Perceived Change-Ergebnisse der Teilnehmer in der frühen und späten Perimenopause sind in der Ergänzungstabelle 1 und der Ergänzungsabbildung 2 dargestellt.

Alle unerwünschten Ereignisse wurden monatlich systematisch erfasst und blind auf einen möglichen Zusammenhang mit der Progesterontherapie überprüft. Während dieser Studie traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf (Tabelle 3). Es gab einen vom Hausarzt angeordneten Abbruch der Progesteronbehandlung wegen neu aufgetretenem Vorhofflimmern; Eine mit Progesteron behandelte Frau und vier mit Placebo behandelte Frauen brachen die Behandlung wegen Unwirksamkeit ab. Eine Frau in jeder Therapiegruppe berichtete über Schwindel; Dies könnte auf Progesteron zurückzuführen sein. Obwohl zwischen den unerwünschten Ereignissen in den beiden Gruppen kein statistisch signifikanter Unterschied bestand (Tabelle 3), berichteten Frauen unter Progesteron insgesamt zahlenmäßig häufiger über leichte bis mittelschwere „Nebenwirkungen“ (n = 22; Placebo n = 8). Die Medikamenteneinhaltung war anhand der Kapselanzahl und der Kalenderaufzeichnungen ausgezeichnet (91,4 % bei Progesteron und 84,4 % bei Placebo).

Diese viermonatige RCT von oralem mikronisiertem Progesteron im Vergleich zu Placebo gegen Hitzewallungen und/oder Nachtschweiß (VMS) bei fast 200 perimenopausalen Frauen ergab keine signifikante Verbesserung des VMS-Gesamtscores oder des primären Ergebnisses im 3. Monat. Die Daten konnten jedoch einen minimalen klinisch bedeutsamen progesteronbedingten VMS-Vorteil nicht ausschließen. Ein Fragebogen am Ende der Studie dokumentierte außerdem, dass Frauen, die randomisiert Progesteron erhielten, einen signifikanten Rückgang des Nachtschweißs und der VMS-Intensität am Tag wahrnahmen. Progesteron verringerte die Wahrnehmung physischer und emotionaler Störungen ihrer täglichen Aktivitäten durch perimenopausale Frauen erheblich40. Progesteron verbesserte auch die Schlafqualität deutlich, was neben VMS eine vorrangige Behandlung für symptomatische Frauen in der Perimenopause darstellt18. Progesteron verursachte keine wahrgenommene Veränderung des Blutflusses, war nicht mit einer verstärkten Depression verbunden (gemäß PHQ-9) und verursachte keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse.

VMS treten sowohl in der Postmenopause als auch in der Perimenopause auf. Obwohl ihre Pathophysiologie noch nicht vollständig geklärt ist, scheinen sie durch akute Abwärtsschwankungen des Östrogenspiegels ausgelöst zu werden, die zu einer erhöhten Freisetzung von zentralem Stresshormon und erhöhten zentralen Noradrenalinspiegeln führen, was zu einer verengten thermoneutralen Zone führt, die Wärmeableitungssymptome verursacht50. Es wurde auch experimentell gezeigt, dass stressige soziale Situationen VMS-Episoden auslösen können51. Schließlich zeigte eine 13-jährige bevölkerungsbasierte prospektive Studie, die mit 35-jährigen Frauen mit regelmäßigen Zyklen begann, dass mittelschweres bis schweres VMS eine durchschnittliche 10-Jahres-Dauer aufwies, die am längsten war, wenn Nachtschweiß bei Frauen mit noch regelmäßigen Zyklen einsetzte16. Die Östradiolspiegel in der Perimenopause sind tendenziell höher, schwanken stark und werden durch exogene Östrogen- oder Progesteronspiegel nicht zuverlässig unterdrückt52. Daher gibt es Hinweise darauf, dass sich perimenopausale VMS von VMS, die in der Postmenopause auftreten, unterscheiden und eine einzigartige Therapie erfordern.

In diesem RCT wurde Progesteron als potenziell wirksame VMS-Therapie bei Frauen in der Menopause und in der Perimenopause getestet und gezeigt, dass es bei Nachtschweiß wirksam ist. Sollten perimenopausale Frauen, die wegen VMS mit Progesteron behandelt werden, postmenopausal werden, könnten sie Progesteron absetzen, ohne dass es zu einem Wiederanstieg des VMS kommt30. Sie könnten Progesteron auch nach Bedarf für seine VMS-Wirksamkeit weiter einnehmen, da die RCT dies bei postmenopausalem VMS zeigt27. Wenn VMS selten sind oder ein Jahr lang ausbleiben, kann eine Frau die Einnahme von Progesteron abbrechen, um zu sehen, ob sie wieder auftreten. Auch die alleinige Einnahme von Progesteron (ohne Östrogen) ist unbedenklich, da Progesteron Gebärmutterkrebs vorbeugt; Es ist Östrogen allein, das bei einer Frau, die sich keiner Hysterektomie unterzogen hat, ein Risiko für Gebärmutterkrebs darstellt.

An anderen VMS-Studien nahmen einige oder einige perimenopausale Frauen teil13,14,15, und einige hatten ähnliche VMS-Zulassungskriterien wie diese Studie13, doch keine dokumentierte die hier gezeigte hohe Variabilität von Hitzewallungen und Nachtschweiß bei perimenopausalen Frauen. Dies ist die erste RCT, die auch perimenopausalen Nachtschweiß einschließt, der bei 100 % der Frauen in der frühen Perimenopause auftrat. Trotz der Durchführung einer 4-monatigen Pilotstudie, einer vorab geplanten Bewertung der SD von VMS in der Mitte unserer ersten Rekrutierung und einer hervorragenden Adhärenz gingen bei dieser Studie 49 überprüfte Teilnehmer verloren, weil der tägliche Kalender ihres Basismonats nicht genügend VMS für die Randomisierung enthielt. Diese „Verbesserung“ zwischen dem Screening und dem Ausgangswert spiegelt möglicherweise die perimenopausale VMS-Variabilität oder die bekannten Vorteile der Forschungsteilnahme wider.

Die Finanzierung spielte eine Rolle bei den Studienbeschränkungen. Es wurden Mittel für die Rekrutierungsverlängerung um ein Jahr bereitgestellt, allerdings reichte dieser Zeitrahmen immer noch nicht aus, um den Abschluss der Studie mit 228 Teilnehmern zu erreichen, die für eine ausreichende Leistungsfähigkeit erforderlich waren. Diese Studie und die beiden vorherigen VMS-RCT-Daten nur für die Perimenopause waren alle unzureichend aussagekräftig14,15. Die 32 Frauen in einem Östradiol-Arm einer einjährigen pflanzlichen RCT bei perimenopausalen/frühpostmenopausalen Frauen lieferten zu wenige Daten, um die Wirksamkeit oder Sicherheit angemessen beurteilen zu können13. Die aktuellen Ergebnisse ähneln einer RCT mit demselben Design zu Progesteron bei postmenopausalem VMS bei 133 gesunden Frauen, die einen statistisch signifikanten Nutzen und keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zeigte27. Eine weitere Einschränkung der Studie besteht darin, dass wir zu Studienbeginn keine Serumhormoncharakterisierung der Teilnehmer hatten.

Die Stärken dieser RCT liegen darin, dass sie sich akribisch an die Richtlinien der Guten Klinischen Praxis hielt und die bisher größte Teilnehmerzahl in eine perimenopausale VMS-Studie einschloss. Als die Rekrutierung vor Ort nur langsam erfolgte, änderten die Forscher das Design, um eine Fernteilnahme mit ethischer Verantwortung für experimentelle Medikamente anzubieten und erfolgreich durchzuführen. Außerdem erzielten sie eine hervorragende Teilnehmerbindung (93 %) und Medikamenteneinhaltung. Obwohl diese Studie ein Jahrzehnt vor dem Konsens über die Kernergebnisse zur Bewertung von VMS53 konzipiert wurde, wurden Nachtschweiß sowie Hitzewallungen mit täglichen Häufigkeits- und Intensitätswerten bewertet und alle sechs Kernergebnisse der VMS-Studie erfasst, mit Ausnahme der Zufriedenheit der Frauen mit der Therapie. Die Fernteilnahme erleichterte eine umfassende geografische Einbindung und ermöglichte die Teilnahme vielbeschäftigter Frauen, wodurch die Generalisierbarkeit erweitert wurde. Schließlich haben wir die größere Variabilität des perimenopausalen im Vergleich zum postmenopausalen VMS klar dokumentiert, was die Planung nachfolgender Power-Studien erleichtert.

Trotz großer Anstrengungen, die Anzahl der benötigten Teilnehmer zu ermitteln, die Rekrutierung landesweit auszuweiten und unser RCT um ein Jahr zu verlängern, konnten wir immer noch nicht genügend Frauen randomisieren. Die Ergebnisse dieser Studie sind nicht auf alle kanadischen Frauen übertragbar, da trotz eines landesweiten Einzugsgebiets die Mehrheit der Frauen berufstätig, höher gebildet und weiß war. Bei der Interpretation der Verbesserung des Nachtschweißs bei Frauen ist Vorsicht geboten, da RCT-dokumentiert ist, dass Progesteron den Schlaf verbessert23,27 und Schlafstörungen verringert24. Schlafvorteile können jedoch nicht die wahrgenommene Verbesserung der Intensität oder Schwere des VMS am Tag erklären (P = 0,014). Da es sich bei VMS außerdem um Erfahrungswerte handelt, hingen die Ergebnisse von der Genauigkeit der Wahrnehmungen beider Teilnehmer und ihrer Aufzeichnungen ab.

Die orale Therapie mit mikronisiertem Progesteron bei Frauen in der Perimenopause, die unter störendem Nachtschweiß und/oder Hitzewallungen litten, war nicht schlüssig und zeigte in einer dreimonatigen RCT keine Überlegenheit gegenüber Placebo. Allerdings konnte ein minimaler klinisch bedeutsamer Nutzen von VMS-Progesteron nicht ausgeschlossen werden. Teilnehmer, die Progesteron erhielten, stellten im Vergleich zu Teilnehmern, die Placebo erhielten, einen deutlich stärkeren Rückgang der gesamten Nachtschweißausbrüche und eine verbesserte Schlafqualität fest. Auch die perimenopausale Beeinträchtigung der täglichen Aktivitäten nahm unter täglicher Progesterontherapie deutlich ab. Progesteron ist biologisch identisch mit den niedrigeren Progesteronspiegeln, die in der Perimenopause auftreten32, steht in den Formeln der meisten Länder, verursacht keine erhöhte Thrombose (wie es bei Gestagenen der Fall ist) und seine primäre pharmakologische „Nebenwirkung“ ist eine RCT-nachweisbare Verbesserung des Tiefschlafs23,24,27. Die Progesterontherapie könnte insbesondere für Frauen in der Perimenopause mit häufigem Nachtschweiß, Schlafproblemen und Bewältigungsschwierigkeiten anwendbar sein26. Eine definitive, gut aussagekräftige vergleichende perimenopausale VMS-RCT der täglichen Lutealphasendosis von Progesteron im Vergleich zu Placebo oder im Vergleich zur menopausalen Hormontherapie von Östrogen mit niedrig dosiertem Progesteron/Gestagen ist dringend erforderlich.

Die während der aktuellen Studie generierten und/oder analysierten Datensätze sind aufgrund fehlender Einwilligung nach Aufklärung nicht öffentlich zugänglich, anonymisierte Datensätze sind jedoch auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

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Wir danken allen angemeldeten Frauen für ihre gewissenhafte Teilnahme. Wir schätzen die Weisheit und Fürsprache des Data Safety and Monitoring Committee (DSMC) unter dem Vorsitz von Hubert Wong, PhD der University of British Columbia, Vancouver, Kanada; Leora Swartzman PhD der Western University, London, Ontario, Kanada; und Nanette Santoro MD, University of Colorado, Denver, Colorado, USA. Dank gebührt auch Dr. Shirin Kalyan (Grundlagenwissenschaftlerin), Sandra Sirrs (Endokrinologin), Elana Brief (Frauengesundheitsforscherin) und Carolyn Ferris (Hausärztin) für ihre Studienunterstützung und Unterstützung bei der Rekrutierung sowie an Dr. Azita Goshtasebi und Carol Herbert (Hausärzte) für aktuelles Manuskript-Feedback. Wir danken den Canadian Institutes for Health Research (#MOP106644) für die Finanzierung. Wir schätzen außerdem die marktübliche Bereitstellung von oralem mikronisiertem Progesteron (Prometrium®) und identischem Placebo durch Besins Healthcare International® sowie deren UBC-Spende, die eine Verlängerung der Studie um ein weiteres Jahr ermöglichte. Abschließend danken wir Dharani Kalidasan, MSc, CeMCOR-Koordinator, für die Erstellung von Abbildung 1 und die unschätzbare fortlaufende Unterstützung.

Zentrum für Menstruationszyklus- und Ovulationsforschung, Endokrinologie, University of British Columbia (UBC), 2775 Laurel Street, Suite 4111, Vancouver, BC, Kanada

Jerilynn C. Prior, Andrea Cameron, Michelle Fung, Christine L. Hitchcock und Patricia Janssen

School of Population and Public Health, UBC, Vancouver, Kanada

Jerilynn C. Prior, Patricia Janssen und Joel Singer

Etobicoke General Hospital, William Osler Health System, Etobicoke, ON, Kanada

Michelle Fung

British Columbia Women's Health Research Institute, Vancouver, Kanada

Jerilynn C. Prior & Patricia Janssen

Hitchcock Consulting, Oakville, ON, Kanada

Christine L. Hitchcock

Zentrum für Gesundheitsbewertung und Ergebniswissenschaften, Vancouver, BC, Kanada

Terry Lee & Joel Singer

Endokrinologie und Stoffwechsel, Abteilung für Medizin, UBC, Vancouver, BC, Kanada

Jerilynn C. Prior

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JCP und CLH entwarfen die ursprüngliche Studie und beantragten und erhielten eine CIHR-Finanzierung; JCP beantragte und erhielt sowohl den Beitrag von Besins für Medikamente und Placebo als auch die Spende, die ein weiteres Jahr der Rekrutierung ermöglichte. AC war mit Unterstützung von JCP und MF die Forschungskoordinatorin, die für die tägliche Studiendurchführung verantwortlich war. Sie interagierte auch direkt mit den Statistikern und der Pharmazie bezüglich der Studienaufgabe und der Ethik und verfasste mit Unterstützung von JCP, der die Studie geschrieben hat, den ersten Entwurf dieser Studie alle nachfolgenden Entwürfe. Das statistische Design wurde von JS mit Unterstützung von TL und JCP erstellt. Die Rekrutierung wurde von AC, JCP, CLH, PJ und MF unterstützt. Alle Autoren haben Feedback zu diesem Manuskript gegeben, das mit ihren Eingaben überarbeitet und mit ihrer Genehmigung eingereicht wird.

Korrespondenz mit Jerilynn C. Prior.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Prior, JC, Cameron, A., Fung, M. et al. Orales mikronisiertes Progesteron gegen perimenopausalen Nachtschweiß und Hitzewallungen, eine kanadaweite, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie über 4 Monate. Sci Rep 13, 9082 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35826-w

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Eingegangen: 12. September 2022

Angenommen: 24. Mai 2023

Veröffentlicht: 05. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35826-w

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